Wikipedia

FOXO4

FOXO4（forkhead box protein O4）は、ヒトではFOXO4遺伝子にコードされているタンパク質である[5][6]。

FOXO4
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1E17, 3L2C

識別子
記号FOXO4, AFX, AFX1, MLLT7, forkhead box O4
外部IDOMIM: 300033 MGI: 1891915 HomoloGene: 4342 GeneCards: FOXO4
遺伝子の位置 (ヒト)
X染色体
染色体X染色体[1]
X染色体
FOXO4遺伝子の位置
FOXO4遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点71,095,851 bp[1]
終点71,103,532 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
X染色体 (マウス)
染色体X染色体 (マウス)[2]
X染色体 (マウス)
FOXO4遺伝子の位置
FOXO4遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点100,298,134 bp[2]
終点100,304,479 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• 血漿タンパク結合
• 酵素結合
• 転写因子結合
• beta-catenin binding
• identical protein binding
• DNA結合
• DNA-binding transcription factor activity
• promoter-specific chromatin binding
• DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific
• sequence-specific DNA binding
• DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
細胞の構成要素• 細胞質
• 細胞質基質
• 細胞核
• 核質
• nuclear speck
生物学的プロセス• positive regulation of transcription, DNA-templated
• negative regulation of smooth muscle cell differentiation
• negative regulation of G0 to G1 transition
• insulin receptor signaling pathway
• negative regulation of angiogenesis
• 多細胞個体の発生
• 細胞分化
• transcription, DNA-templated
• 筋発生
• stem cell differentiation
• transcription by RNA polymerase II
• positive regulation of transcription by RNA polymerase II
• mitotic G2 DNA damage checkpoint signaling
• 細胞周期
• regulation of transcription, DNA-templated
• negative regulation of cell population proliferation
• response to water-immersion restraint stress
• response to nutrient levels
• 老化
• positive regulation of smooth muscle cell migration
• protein deubiquitination
• negative regulation of transcription by RNA polymerase II
• glucose homeostasis
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

4303

54601

Ensembl

ENSG00000184481

ENSMUSG00000042903

UniProt

P98177

Q9WVH3

RefSeq
(mRNA)

NM_001170931
NM_005938

NM_018789

RefSeq
(タンパク質)

NP_001164402
NP_005929

NP_061259

場所
(UCSC)		Chr X: 71.1 – 71.1 MbChr X: 100.3 – 100.3 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

構造と機能

編集

FOXO4はフォークヘッドボックス（FOX）ファミリーのOサブクラスに属する転写因子であり、このファミリーはDNA結合に用いられるwinged helixドメインによって特徴づけられる[7][8]。FOXOファミリーには4種類のメンバーが存在し、他のメンバーはFOXO1、FOXO3、FOXO6（英語版）である。これらのタンパク質の活性は、リン酸化、ユビキチン化、アセチル化など多くの翻訳後修飾によって変化する[9]。DNAに対するFOXO4の結合親和性は修飾状態に依存して変化し、それによって酸化ストレスシグナル、長寿、インスリンシグナル、細胞周期の進行、アポトーシスなど多くの細胞経路の調節が可能となっている[10][11][12][13][14]。FOXO4の活性を調節する主要な上流因子となるのは、PI3キナーゼ（PI3K）とAKT/PKBの2つである[15][16]。PI3KとAKTはどちらもFOXO4を修飾することで核への移行を妨げ、FOXOの標的遺伝子の転写を効果的に阻害する。

臨床的意義

編集

長寿との関係

編集

FOXO転写因子は、IGFシグナル伝達経路の下流のエフェクター分子であることが示されている。線虫Caenorhabditis elegansでは、インスリン非存在下ではPI3Kが不活性となり、FOXOホモログであるDaf-16は核へ移行して長寿と関連した遺伝的経路を活性化することができるようになる[17]。FOXOによるこうした経路の活性化は線虫、ハエ、マウスで寿命を伸長することが示されており、ヒトでもFOXO3aの多型と長寿との関連が示されている[18][19]。一方でFOXO4はp53と結合して細胞老化を誘導することが知られており、FOXO4と競合するペプチドはp53を核から搬出することでセノリティック薬（英語版）（老化細胞除去薬）として作用する[20]。

がん

編集

多くの種類のがんでAKTのリン酸化を促進する変異、すなわちFOXOの不活性化をもたらして細胞周期の適切な調節を効果的に防ぐ変異が生じしていることが観察されている[21][22][23]。FOXO4はCDK阻害因子であるp27を活性化し、G1期への進行を阻害する[24]。HER2陽性腫瘍細胞では、FOXO4活性の増大によって腫瘍のサイズが縮小する[24]。FOXO4遺伝子の転座は急性白血病の原因の1つであることが示されている[25]。こうした転座によって形成される融合タンパク質はDNA結合ドメインを欠いており、タンパク質の機能喪失が引き起こされる[25]。

胃がんでは、原発部位にとどまっているがんと比較して、既にリンパ節へ到達しているがんでFOXO4のmRNA濃度の低下が観察される[26]。正常組織と比較した際には、胃がん組織の上皮細胞では核内に位置するFOXO4の濃度が減少しており、FOXO4のエフェクター機能や発がん性の抑制因子としての機能の低下と一致する。FOXO4は細胞周期をG1/S期で停止させて細胞増殖を防ぐとともに、ビメンチンをダウンレギュレーションして転移を防いでいる[27]。これらの結果は、FOXO4が上皮間葉転換（EMT）を阻害する役割を果たしていることを示している。

非小細胞肺がん（英語版）では、がんのステージに応じてFOXO4の発現が変化する。重篤な症例ではFOXO4が最も少なく、重症度の低い症例ではFOXO4濃度は高い[28]。胃がんと同様に、FOXO4の濃度が最も低いがんでE-カドヘリン濃度は最も低く、ビメンチン濃度は最も高い。このことはFOXO4がEMTの抑制因子として作用していることと一致する[28]。

相互作用

編集

FOXO4は、PIN1（英語版）[29]、Mdm2[30]と相互作用することが示されている。

一部の腫瘍では、染色体転座によって生じたCIC（英語版）-FOXO4融合タンパク質が観察される[31]。

出典

編集
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000184481 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000042903 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Cloning and characterization of the t(X;11) breakpoint from a leukemic cell line identify a new member of the forkhead gene family”. Genes Chromosomes Cancer 11 (2): 79–84. (Feb 1995). doi:10.1002/gcc.2870110203. PMID 7529552. 
  6. ^ “FOXO4 forkhead box O4 [ Homo sapiens (human) ]”. 2024年10月5日閲覧。
  7. ^ “The fork head domain: a novel DNA binding motif of eukaryotic transcription factors?”. Cell 63 (3): 455–456. (Nov 1990). doi:10.1016/0092-8674(90)90439-l. PMID 2225060. 
  8. ^ “Unified nomenclature for the winged helix/forkhead transcription factors”. Genes & Development 14 (2): 142–146. (Jan 2000). doi:10.1101/gad.14.2.142. PMID 10702024. 
  9. ^ “Stressing the role of FoxO proteins in lifespan and disease”. Nature Reviews Molecular Cell Biology 8 (6): 440–450. (Jun 2007). doi:10.1038/nrm2190. PMID 17522590. 
  10. ^ “FoxO6 transcriptional activity is regulated by Thr26 and Ser184, independent of nucleo-cytoplasmic shuttling”. The Biochemical Journal 391 (Pt 3): 623–629. (Nov 2005). doi:10.1042/BJ20050525. PMC 1276963. PMID 15987244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1276963/. 
  11. ^ “Acetylation of Foxo1 alters its DNA-binding ability and sensitivity to phosphorylation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (32): 11278–11283. (Aug 2005). Bibcode: 2005PNAS..10211278M. doi:10.1073/pnas.0502738102. PMC 1183558. PMID 16076959. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1183558/. 
  12. ^ “Both the N-terminal loop and wing W2 of the forkhead domain of transcription factor Foxo4 are important for DNA binding”. The Journal of Biological Chemistry 282 (11): 8265–8275. (Mar 2007). doi:10.1074/jbc.M605682200. PMID 17244620. 
  13. ^ “Crystal structure of the human FOXO3a-DBD/DNA complex suggests the effects of post-translational modification”. Nucleic Acids Research 35 (20): 6984–6994. (2007). doi:10.1093/nar/gkm703. PMC 2175300. PMID 17940099. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2175300/. 
  14. ^ “Structural basis for DNA recognition by FoxO1 and its regulation by posttranslational modification”. Structure 16 (9): 1407–16. (Sep 2008). doi:10.1016/j.str.2008.06.013. PMC 2597217. PMID 18786403. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2597217/. 
  15. ^ “AKT/PKB signaling: navigating downstream”. Cell 129 (7): 261–1274. (Jun 2007). doi:10.1016/j.cell.2007.06.009. PMC 2756685. PMID 17604717. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2756685/. 
  16. ^ “The FoxO code”. Oncogene 27 (16): 2276–2288. (Apr 2008). doi:10.1038/onc.2008.21. PMID 18391970. 
  17. ^ “SHC-1/p52Shc targets the insulin/IGF-1 and JNK signaling pathways to modulate life span and stress response in C. elegans”. Genes & Development 22 (19): 2721–2735. (Oct 2008). doi:10.1101/gad.478408. PMC 2559911. PMID 18832074. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2559911/. 
  18. ^ “A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type”. Nature 366 (6454): 461–464. (Dec 1993). Bibcode: 1993Natur.366..461K. doi:10.1038/366461a0. PMID 8247153. 
  19. ^ “FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (37): 13987–13992. (Sep 2008). Bibcode: 2008PNAS..10513987W. doi:10.1073/pnas.0801030105. PMC 2544566. PMID 18765803. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2544566/. 
  20. ^ “Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging”. Cell 169 (1): 132–147. (2017). doi:10.1016/j.cell.2017.02.031. PMC 5556182. PMID 28340339. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5556182/. 
  21. ^ “PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer”. Science 275 (5308): 1943–1947. (Mar 1997). doi:10.1126/science.275.5308.1943. PMID 9072974. 
  22. ^ “High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers”. Science 304 (5670): 554. (Apr 2004). doi:10.1126/science.1096502. PMID 15016963. 
  23. ^ “PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma”. Cancer Research 65 (7): 2554–2559. (Apr 2005). doi:10.1158/0008-5472-CAN-04-3913. PMID 15805248. 
  24. ^ a b “Constitutively active FOXO4 inhibits Akt activity, regulates p27 Kip1 stability, and suppresses HER2-mediated tumorigenicity”. Oncogene 24 (11): 1924–35. (Mar 2005). doi:10.1038/sj.onc.1208352. PMID 15688030. 
  25. ^ a b “FoxOs are lineage-restricted redundant tumor suppressors and regulate endothelial cell homeostasis”. Cell 128 (2): 309–323. (Jan 2007). doi:10.1016/j.cell.2006.12.029. PMC 1855089. PMID 17254969. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1855089/. 
  26. ^ “MicroRNA-499-5p promotes cellular invasion and tumor metastasis in colorectal cancer by targeting FOXO4 and PDCD4”. Carcinogenesis 32 (12): 1798–1805. (Dec 2011). doi:10.1093/carcin/bgr213. PMID 21934092. 
  27. ^ “The transcription factor FOXO4 is down-regulated and inhibits tumor proliferation and metastasis in gastric cancer”. BMC Cancer 14: 378. (2014). doi:10.1186/1471-2407-14-378. PMC 4063225. PMID 24886657. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063225/. 
  28. ^ a b “Low expression of the FoxO4 gene may contribute to the phenomenon of EMT in non-small cell lung cancer”. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 15 (9): 4013–4018. (2014). doi:10.7314/apjcp.2014.15.9.4013. PMID 24935588. 
  29. ^ “The peptidyl-isomerase Pin1 regulates p27kip1 expression through inhibition of Forkhead box O tumor suppressors”. Cancer Res. 68 (18): 7597–605. (Sep 2008). doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1059. PMID 18794148. 
  30. ^ Cookson, Mark R., ed (2008). “Mdm2 induces mono-ubiquitination of FOXO4”. PLOS ONE 3 (7): e2819. Bibcode: 2008PLoSO...3.2819B. doi:10.1371/journal.pone.0002819. PMC 2475507. PMID 18665269. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2475507/. 
  31. ^ “Making heads or tails - the emergence of capicua (CIC) as an important multifunctional tumour suppressor”. The Journal of Pathology 250 (5): 532–540. (April 2020). doi:10.1002/path.5400. PMID 32073140. 

関連文献

編集

関連項目

編集

外部リンク

編集
「https://ja.wikipedia.org/w/index.php?title=FOXO4&oldid=102334181」から取得