トルセトラピブ
トルセトラピブ（Torcetrapib）は主にHDLコレステロールを上昇させることで脂質異常症を治療し冠動脈疾患を予防することを目的として、かつて開発されていた化合物である。ファイザーにより、単剤またはアトルバスタチンとの合剤として臨床試験が進められていたが、第III相臨床試験の中間解析で治験薬群で全死亡・心血管障害が増加したために2006年12月に開発が中止された[1][2]。
| トルセトラピブ | |
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ethyl (2R,4S)-4-({[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl}(methoxycarbonyl) amino)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-carboxylate | |
| 識別情報 | |
| CAS登録番号 | 262352-17-0 
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| PubChem | 159325 |
| ChemSpider | 140123 
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| KEGG | D06195
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| ChEBI | |
| ChEMBL | CHEMBL479527
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| 特性 | |
| 化学式 | C26H25F9N2O4 |
| モル質量 | 600.473 |
| 特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。 | |
作用機序
編集コレステリルエステル転送蛋白（CETP）を阻害し、HDLからLDLおよびVLDLへのコレステロール転送を阻害することでアテローム性動脈硬化の発症を抑制する。
トルセトラピブはCEPT阻害薬のうち最初に開発が完了すると予想されていた[3]。
臨床試験
編集トルセトラピブの開発は1990年頃に開始された。開発コードCP-529414。最初にヒトに投与されたのは1999年であった[要出典]。
2004年の臨床試験（患者数19名、非無作為化）で、トルセトラピブ単剤ならびにスタチン併用時でのHDL増加およびLDL減少効果が確認された[4]。
9本の第III相臨床試験が実施された[5][6][7][8][9][10][11][12][13][14]。この内ILLUSTRATEスタディでは15,000人の患者をトルセトラピブ群と偽薬群に無作為化し、投与後12ヶ月でトルセトラピブ群でHDL-コレステロールが72%上昇、LDL-コレステロールが25%低下等の結果を得たが、最大血圧が5.4mm Hg上昇し、心血管障害のハザードが1.25倍、全死亡のハザードが1.58倍となった（両ハザードの上昇は有意）[15][16]。この結果を受けて、トルセトラピブに関する全ての臨床試験が中止された[5]。さらに、完遂した研究の1つは「トルセトラピブは臨床的に有益ではなく、開発を継続すべきでない。」と結論している[17]。
出典
編集- ^ “記者発表、ファイザー、患者さんの安全性を優先し、ファイザー社がトルセトラピブのすべての臨床試験を中止” (2006年12月8日). 2014年10月6日閲覧。
- ^ “米ファイザー、コレステロール薬の開発中止” (2006年12月5日). 2014年10月6日閲覧。
- ^ “CETP 阻害剤に”Go”サイン！” (2010年11月18日). 2014年10月6日閲覧。
- ^ Brousseau, ME; Schaefer EJ; Wolfe ML; Bloedon LT; Digenio AG; Clark RW; Mancuso JP; Rader DJ (April 8, 2004). “Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol” (abstract). New England Journal of Medicine 350 (15): 1505–1515. doi:10.1056/NEJMoa031766. PMID 15071125 2006年12月3日閲覧。.
- ^ a b http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=torcetrapib
- ^ Phase III Assess HDL-C Increase And Non-HDL Lowering Effect Of Torcetrapib/Atorvastatin Vs. Fenofibrate
- ^ Phase III Study To Evaluate The Effect Of Torcetrapib/Atorvastatin In Patients With Genetic High Cholesterol Disorder
- ^ Phase III Study To Evaluate The Safety And Efficacy Of Torcetrapib/Atorvastatin In Subjects With Familial Hypercholerolemia
- ^ Phase III Study Comparing The Efficacy & Safety Of Torcetrapib/Atorvastatin And Atorvastatin In Subjects With High Triglycerides
- ^ Phase III Clinical Trial Comparing Torcetrapib/Atorvastatin To Simvastatin In Subjects With High Cholesterol
- ^ Phase III Study of Torcetrapib/Atorvastatin vs Atorvastatin Alone or Placebo in Patients With High Cholesterol
- ^ Phase III Coronary IVUS Study to Compare Torcetrapib/Atorvastatin to Atorvastatin Alone in Subjects With Coronary Heart Disease (ILLUSTRATE)
- ^ Phase III Lipitor Trial To Study The Effect Of Torcetrpib/Atorvastatin To Atorvastatin Alone.
- ^ Phase III Carotid B-Mode Ultrasound Study to Compare Anti-Atherosclerotic Effect of Torcetrpib/Atorvastatin to Atorvastatin Alone. (RADIANCE 1)
- ^ “torcetrapib（トルセトラピブ）の謎” (2007年11月11日). 2014年10月6日閲覧。
- ^ Berenson, Alex (December 3, 2006). “Pfizer Ends Studies on Drug for Heart Disease”. The New York Times 2006年12月3日閲覧。 (要登録)
- ^ Bots et al.; Visseren, Frank L; Evans, Gregory W; Riley, Ward A; Revkin, James H; Tegeler, Charles H; Shear, Charles L; Duggan, William T et al. (July 2007). “Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial”. The Lancet 370 (9582): 153–160. doi:10.1016/S0140-6736(07)61088-5.
参考文献
編集- Clark, RW; Sutfin TA, Ruggeri RB, Willauer AT, Sugarman ED, Magnus-Aryitey G, Cosgrove PG, Sand TM, Wester RT, Williams JA, Perlman ME, Bamberger MJ (January 22, 2004). “Raising high-density lipoprotein in humans through inhibition of cholesteryl ester transfer protein: an initial multidose study of torcetrapib”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 24 (3): 490–497. doi:10.1161/01.ATV.0000118278.21719.17. PMID 14739125 2006年12月3日閲覧。.
- Clark, RW; Ruggeri RB; Cunningham D; Bamberger MJ (March 2006). “Description of the torcetrapib series of cholesteryl ester transfer protein inhibitors, including mechanism of action”. Journal of Lipid Research 47 (3): 537–552. doi:10.1194/jlr.M500349-JLR200. PMID 16326978 2006年12月3日閲覧。.
- Davidson, MH; McKenny JM; Shear CL; Revkin JH (November 7, 2006). “Efficacy and safety of torcetrapib, a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, in individuals with below-average high-density lipoprotein cholesterol levels”. Journal of the American College of Cardiology 48 (9): 1774–1781. doi:10.1016/j.jacc.2006.06.067. PMID 17084249. オリジナルの2011年7月10日時点におけるアーカイブ。 2006年12月3日閲覧。.
- McKenny, JM; Davidson MH; Shear CL; Revkin JH (November 7, 2006). “Efficacy and safety of torcetrapib, a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, in individuals with below-average high-density lipoprotein cholesterol levels on a background of atorvastatin”. Journal of the American College of Cardiology 48 (9): 1782–1790. doi:10.1016/j.jacc.2006.06.066. PMID 17084250. オリジナルの2011年7月10日時点におけるアーカイブ。 2006年12月3日閲覧。.