SCNN1Bは、脊椎動物上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)のβサブユニットをコードする遺伝子である。ENaCは3つの相同なサブユニット(αβγまたはδβγ)からなるヘテロ三量体として組み立てられる。ENaCの他のサブユニットは、SCNN1ASCNN1GSCNN1Dによってコードされる[5]

SCNN1B
識別子
記号SCNN1B, BESC1, ENaCb, ENaCbeta, SCNEB, sodium channel epithelial 1 beta subunit, LIDLS1, sodium channel epithelial 1 subunit beta
外部IDOMIM: 600760 MGI: 104696 HomoloGene: 133555 GeneCards: SCNN1B
遺伝子の位置 (ヒト)
16番染色体 (ヒト)
染色体16番染色体 (ヒト)[1]
16番染色体 (ヒト)
SCNN1B遺伝子の位置
SCNN1B遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点23,278,231 bp[1]
終点23,381,294 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
7番染色体 (マウス)
染色体7番染色体 (マウス)[2]
7番染色体 (マウス)
SCNN1B遺伝子の位置
SCNN1B遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点121,464,261 bp[2]
終点121,517,737 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 sodium channel activity
血漿タンパク結合
WW domain binding
ligand-gated sodium channel activity
細胞の構成要素 integral component of membrane

sodium channel complex
細胞膜
integral component of plasma membrane
apical plasma membrane
エキソソーム
cytoplasmic vesicle membrane
external side of plasma membrane
cytoplasmic vesicle
生物学的プロセス 排泄
sodium ion transmembrane transport
刺激への反応
sodium ion transport
イオン輸送
sodium ion homeostasis
multicellular organismal water homeostasis
sensory perception of taste
イオン経膜輸送
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_000336

NM_001272023
NM_011325

RefSeq
(タンパク質)

NP_000327

NP_001258952
NP_035455

場所
(UCSC)
Chr 16: 23.28 – 23.38 MbChr 16: 121.46 – 121.52 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

ENaCは上皮細胞で発現しており[5]神経細胞活動電位の形成に関与する電位依存性ナトリウムチャネルとは異なる。電位依存性ナトリウムチャネルをコードする遺伝子の略称はSCNの3文字で始まる。これらのナトリウムチャネルとは対照的に、ENaCは恒常的に活性化されており、電位に依存しない。遺伝子名の2番目のNは電位非依存性(NON-voltage-gated)のチャネルであることを表している。

ほとんどの脊椎動物において、ナトリウムイオンは細胞外液浸透圧を決定する主要な因子である[6]。ENaCは、タイト上皮(tight epithelia)と呼ばれる透過性の低い上皮細胞の細胞膜を挟んだナトリウムイオンの輸送を可能にする。上皮細胞との間でのナトリウムイオンの流れは細胞外液の浸透圧に影響を与える。このように、ENaCは体液の調節と電解質の恒常性に中心的な役割を果たし、結果的に血圧に影響を与える[7]

ENaCはアミロライドによって強く阻害されるため、アミロライド感受性ナトリウムチャネル(amiloride-sensitive sodium channel)とも呼ばれる。

歴史

編集

ENaCのβサブユニットをコードするcDNAは、CanessaらによってラットのmRNAから初めてクローニングされ配列決定された[8]。1年後、2つの独立したグループによって、ヒトのENaCのβサブユニットとγサブユニットのcDNA配列が報告された[9][10]。ヒトのENaCβサブユニットの遺伝子SCNN1Bエクソン-イントロン構成は、Saxenaらによって3つの異なる民族集団の3人のゲノムDNAのシーケンシングによって決定された[11]。またこの研究では、ENaCの3つのサブユニットは配列の多様性にもかかわらず、エクソン-イントロン構成が高度に保存されていることが示された[11]

遺伝子構造

編集

ヒトのSCNN1A12番染色体英語版に位置しているが[12]SCNN1BSCNN1G16番染色体英語版の短腕16p12-13に並んで位置している[10]。ヒトゲノムDNAの配列決定により、SCNN1B遺伝子は12個のイントロンで隔てられた13個のエクソンから構成されることが示された[11]。イントロンの位置はヒトのENaCの遺伝子SCNN1ASCNN1BSCNN1Gで保存されている。イントロンの位置は脊椎動物の間でも高度に保存されている[13]

ヒトの腎臓と肺でのSCNN1B遺伝子の転写産物の解析により、選択的スプライシングと複数の翻訳開始部位が存在することが示された[14]。しかしながら、高度に発現しているのはこれらのうちの1つのみであり、他の転写産物の量は少ないようである[14]

 
SCNN1Bの主要な転写産物のエクソン-イントロン構造。転写産物のシリアル番号、エクソン番号が上に示されている。画像のクリックでEnsemblデータベースへ移動する。

組織特異的発現

編集

SCNN1ASCNN1BSCNN1GによってコードされるENaCの3つのサブユニットは、水の透過性の低いタイト上皮で一般的に発現している[5]。ENaCが発現している主な器官には、腎臓の尿細管上皮[7][15]、気道[16]、女性器[16]、結腸、唾液腺汗腺などがある[15]

ENaCは舌でも発現しており、塩味の知覚に必要不可欠であることが示されている[15]

ENaCのサブユニットの遺伝子の発現は主に、レニン-アンジオテンシン系によって活性化される鉱質コルチコイドホルモンであるアルドステロンによって調節されている[17][18]

タンパク質構造

編集

ENaCの4種類のサブユニットの一次構造は高度に類似している。これら4種類のタンパク質は共通の祖先に由来するタンパク質ファミリーを構成する。サブユニット間のグローバルアラインメント(タンパク質全長でのアラインメント)では、ヒトのβサブユニットはγサブユニットと34%が同一であり、α、δサブユニットとはそれぞれ26%、23%が同一である[5]

ENaCの4種類のサブユニットにはすべて、膜貫通セグメントを形成する2つの疎水的配列が存在し、それぞれTM1、TM2と呼ばれている[19]。膜結合状態ではTMセグメントは脂質二重層に埋め込まれ、N末端C末端は細胞内に位置し、2つのTMの間の領域が細胞外領域となる。この細胞外領域には各サブユニットの約70%の残基が含まれる。このように、膜結合状態では各サブユニットの大部分は細胞外に位置している。

ENaCと相同なタンパク質ASIC1英語版の構造が解かれている[20][21]。ニワトリのASIC1は3つの同一なサブユニットから組み立てれらるホモ三量体構造である。ASIC1三量体は「ボールを持った手」のような構造をしており、ASIC1の各ドメインはpalm、knuckle、finger、thumb、β-ballと名付けられている[20]。ENaCのサブユニットの配列とASIC1の配列とのアラインメントからは、TM1とTM2、palmドメインは保存されており、knuckle、finger、thumbドメインにはENaCでは挿入配列が存在することが明らかにされている。部位特異的変異導入によるENaCの研究からは、ASIC1の構造モデルの基本的特徴の多くはENaCにも同様に適用されるという証拠が得られている。しかしながら、ENaCは必ずαβγまたはβγδからなるヘテロ三量体を形成する[22]。近年ENaCの構造も解明され、ASIC1三量体と類似した構造をしていることが明らかにされた[23]

ENaCのα、β、γサブユニットのC末端にはPPPXYXXLという保存されたコンセンサス配列が存在し、PYモチーフと呼ばれている。この配列はE3ユビキチンリガーゼ Nedd4-2WWドメインによって認識される。Nedd4-2はENaCのC末端にユビキチンをライゲーションし、分解のための標識を付加する[24]

関連する疾患

編集

偽性低アルドステロン症英語版I型全身型、リドル症候群嚢胞性線維症様疾患の3つの主要な遺伝疾患がSCNN1B遺伝子の変異と関係していることが知られている[5]

偽性低アルドステロン症I型全身型(PHA1B)

編集

SCNN1B遺伝子の変異と最も一般的に関係している疾患は偽性低アルドステロン症I型全身型(PHA1B)であり、A. Hanukogluによって常染色体劣性遺伝疾患として最初に特徴づけられた[25]。この疾患の患者はアルドステロンに応答することができないため、血清中には高レベルのアルドステロンが存在するにもかかわらずアルドステロン欠乏症の症状を呈し、重度の塩分喪失による死亡リスクが高い。当初、この疾患はアルドステロンを結合する鉱質コルチコイド受容体(NR3C2)の変異によるものであると考えられていた。しかし、11家族の患者のホモ接合性マッピングによって、12p13.1-pterと16p12.2-13の2つの遺伝子座と関係した疾患であることが明らかにされた。前者にはSCNN1Aが、後者にはSCNN1BSCNN1Gがそれぞれ位置している[26]。患者のENaCの遺伝子の配列決定と変異型cDNAの機能発現の結果から、同定された変異がENaCの活性の喪失をもたらすことが確証された[27]

PHA1Bの患者の大部分では、ホモ接合型変異または複合ヘテロ接合型英語版変異が検出される[28][29][30]

リドル症候群

編集

リドル症候群は、ENaCのβまたはγサブユニットのPYモチーフの変異、またはPYモチーフを含むC末端の欠失によって引き起こされるのが一般的である[31][32][33][34][35][36]。PYモチーフはαサブユニットにも存在するが、αサブユニットの変異と関係したリドル症候群はこれまで観察されていない。リドル症候群は、早発性の高血圧代謝性アルカローシス英語版、血漿中のレニン活性とアルドステロン値の低下などの表現型を伴う常染色体優性遺伝疾患である。認識できるPYモチーフが存在しないため、ユビキチンリガーゼNedd4-2はENaCのサブユニットに結合できず、ユビキチンを付加することができない。その結果、プロテアソームによるENaCの分解が阻害されてENaCは膜に蓄積し、ENaC活性の亢進によって高血圧が引き起こされる[37][38][39][40]

相互作用

編集

SCNN1BはWWP2英語版[41][42]NEDD4[41][42][43]と相互作用することが示されている。

出典

編集
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000168447 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030873 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ a b c d e “Epithelial sodium channel (ENaC) family: Phylogeny, structure-function, tissue distribution, and associated inherited diseases.”. Gene 579 (2): 95–132. (Jan 2016). doi:10.1016/j.gene.2015.12.061. PMC 4756657. PMID 26772908. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4756657/. 
  6. ^ “Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation”. Nature Reviews. Neuroscience 9 (7): 519–31. (Jul 2008). doi:10.1038/nrn2400. PMID 18509340. 
  7. ^ a b “Epithelial sodium transport and its control by aldosterone: the story of our internal environment revisited”. Physiological Reviews 95 (1): 297–340. (Jan 2015). doi:10.1152/physrev.00011.2014. PMID 25540145. 
  8. ^ “Amiloride-sensitive epithelial Na+ channel is made of three homologous subunits.”. Nature 367 (6462): 463–7. (Feb 1994). doi:10.1038/367463a0. PMID 8107805. 
  9. ^ “Cloning and expression of the beta- and gamma-subunits of the human epithelial sodium channel”. American Journal of Physiology 268 (5 Pt 1): C1157–63. (May 1995). doi:10.1152/ajpcell.1995.268.5.C1157. PMID 7762608. 
  10. ^ a b “Cloning, chromosomal localization, and physical linkage of the beta and gamma subunits (SCNN1B and SCNN1G) of the human epithelial amiloride-sensitive sodium channel”. Genomics 28 (3): 560–5. (Aug 1995). doi:10.1006/geno.1995.1188. PMID 7490094. 
  11. ^ a b c “Gene structure of the human amiloride-sensitive epithelial sodium channel beta subunit”. Biochemical and Biophysical Research Communications 252 (1): 208–13. (Nov 1998). doi:10.1006/bbrc.1998.9625. PMID 9813171. 
  12. ^ “Structural organisation of the gene encoding the alpha-subunit of the human amiloride-sensitive epithelial sodium channel”. Human Genetics 102 (5): 576–81. (May 1998). doi:10.1007/s004390050743. PMID 9654208. 
  13. ^ Gene: SCNN1B (ENSG00000168447) - Gene tree - Homo_sapiens - Ensembl genome browser 104”. asia.ensembl.org. 2021年5月6日閲覧。
  14. ^ a b “Genomic organization of the 5' end of human beta-ENaC and preliminary characterization of its promoter”. American Journal of Physiology. Renal Physiology 282 (5): F898–909. (May 2002). doi:10.1152/ajprenal.00268.2001. PMID 11934701. 
  15. ^ a b c “Cell-specific expression of epithelial sodium channel alpha, beta, and gamma subunits in aldosterone-responsive epithelia from the rat: localization by in situ hybridization and immunocytochemistry”. The Journal of Cell Biology 127 (6 Pt 2): 1907–21. (Dec 1994). doi:10.1083/jcb.127.6.1907. PMC 2120291. PMID 7806569. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2120291/. 
  16. ^ a b “Epithelial sodium channels (ENaC) are uniformly distributed on motile cilia in the oviduct and the respiratory airways”. Histochemistry and Cell Biology 137 (3): 339–53. (Mar 2012). doi:10.1007/s00418-011-0904-1. PMID 22207244. 
  17. ^ “Regulation and dysregulation of epithelial Na+ channels”. Clinical and Experimental Nephrology 16 (1): 35–43. (Feb 2012). doi:10.1007/s10157-011-0496-z. PMID 22038262. 
  18. ^ “Mechanisms underlying rapid aldosterone effects in the kidney”. Annual Review of Physiology 73: 335–57. (2011). doi:10.1146/annurev-physiol-012110-142222. PMID 20809792. https://epubs.rcsi.ie/cgi/viewcontent.cgi?article=1006&context=molmedart. 
  19. ^ “Membrane topology of the epithelial sodium channel in intact cells”. The American Journal of Physiology 267 (6 Pt 1): C1682–90. (Dec 1994). doi:10.1152/ajpcell.1994.267.6.C1682. PMID 7810611. 
  20. ^ a b “Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 A resolution and low pH”. Nature 449 (7160): 316–23. (Sep 2007). doi:10.1038/nature06163. PMID 17882215. 
  21. ^ “X-ray structure of acid-sensing ion channel 1-snake toxin complex reveals open state of a Na(+)-selective channel”. Cell 156 (4): 717–29. (Feb 2014). doi:10.1016/j.cell.2014.01.011. PMC 4190031. PMID 24507937. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4190031/. 
  22. ^ “ASIC and ENaC type sodium channels: Conformational states and the structures of the ion selectivity filters”. FEBS Journal 284 (4): 525–545. (2017). doi:10.1111/febs.13840. PMID 27580245. https://zenodo.org/record/890906. 
  23. ^ Noreng, Sigrid; Bharadwaj, Arpita; Posert, Richard; Yoshioka, Craig; Baconguis, Isabelle (2018-09-25). “Structure of the human epithelial sodium channel by cryo-electron microscopy”. eLife 7. doi:10.7554/eLife.39340. ISSN 2050-084X. PMC 6197857. PMID 30251954. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30251954. 
  24. ^ “Role of the ubiquitin system in regulating ion transport”. Pflügers Archiv : European Journal of Physiology 461 (1): 1–21. (Jan 2011). doi:10.1007/s00424-010-0893-2. PMID 20972579. https://serval.unil.ch/notice/serval:BIB_A1D428672041. 
  25. ^ “Type I pseudohypoaldosteronism includes two clinically and genetically distinct entities with either renal or multiple target organ defects”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 73 (5): 936–44. (Nov 1991). doi:10.1210/jcem-73-5-936. PMID 1939532. https://zenodo.org/record/890914. 
  26. ^ “Localisation of pseudohypoaldosteronism genes to chromosome 16p12.2-13.11 and 12p13.1-pter by homozygosity mapping”. Human Molecular Genetics 5 (2): 293–9. (Feb 1996). doi:10.1093/hmg/5.2.293. PMID 8824886. 
  27. ^ “Mutations in subunits of the epithelial sodium channel cause salt wasting with hyperkalaemic acidosis, pseudohypoaldosteronism type 1”. Nature Genetics 12 (3): 248–53. (Mar 1996). doi:10.1038/ng0396-248. PMID 8589714. 
  28. ^ “A novel splice-site mutation in the gamma subunit of the epithelial sodium channel gene in three pseudohypoaldosteronism type 1 families”. Nature Genetics 13 (2): 248–50. (Jun 1996). doi:10.1038/ng0696-248. PMID 8640238. 
  29. ^ “Novel mutations in epithelial sodium channel (ENaC) subunit genes and phenotypic expression of multisystem pseudohypoaldosteronism”. Clinical Endocrinology 62 (5): 547–53. (May 2005). doi:10.1111/j.1365-2265.2005.02255.x. PMID 15853823. 
  30. ^ “Aldosterone resistance: structural and functional considerations and new perspectives”. Molecular and Cellular Endocrinology 350 (2): 206–15. (Mar 2012). doi:10.1016/j.mce.2011.04.023. PMID 21664233. 
  31. ^ “Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel gamma subunit: genetic heterogeneity of Liddle syndrome”. Nat. Genet. 11 (1): 76–82. (1995). doi:10.1038/ng0995-76. PMID 7550319. 
  32. ^ “Liddle's syndrome: heritable human hypertension caused by mutations in the beta subunit of the epithelial sodium channel”. Cell 79 (3): 407–14. (1994). doi:10.1016/0092-8674(94)90250-X. PMID 7954808. 
  33. ^ “A de novo missense mutation of the beta subunit of the epithelial sodium channel causes hypertension and Liddle syndrome, identifying a proline-rich segment critical for regulation of channel activity”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (25): 11495–9. (1996). doi:10.1073/pnas.92.25.11495. PMC 40428. PMID 8524790. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC40428/. 
  34. ^ “A family with Liddle's syndrome caused by a new missense mutation in the beta subunit of the epithelial sodium channel”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (6): 2210–3. (1998). doi:10.1210/jc.83.6.2210. PMID 9626162. 
  35. ^ “Genetic analysis of the beta subunit of the epithelial Na+ channel in essential hypertension”. Hypertension 32 (1): 129–37. (1998). doi:10.1161/01.hyp.32.1.129. PMID 9674649. 
  36. ^ “Genetic analysis of the epithelial sodium channel in Liddle's syndrome”. J. Hypertens. 16 (8): 1131–5. (1998). doi:10.1097/00004872-199816080-00008. PMID 9794716. 
  37. ^ “Mechanism by which Liddle's syndrome mutations increase activity of a human epithelial Na+ channel”. Cell 83 (6): 969–78. (1996). doi:10.1016/0092-8674(95)90212-0. PMID 8521520. 
  38. ^ “Liddle disease caused by a missense mutation of beta subunit of the epithelial sodium channel gene”. J. Clin. Invest. 97 (7): 1780–4. (1996). doi:10.1172/JCI118606. PMC 507244. PMID 8601645. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC507244/. 
  39. ^ “Cell surface expression of the epithelial Na channel and a mutant causing Liddle syndrome: A quantitative approach”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (26): 15370–5. (1997). doi:10.1073/pnas.93.26.15370. PMC 26411. PMID 8986818. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26411/. 
  40. ^ “Identification of novel human WW domain-containing proteins by cloning of ligand targets”. J. Biol. Chem. 272 (23): 14611–6. (1997). doi:10.1074/jbc.272.23.14611. PMID 9169421. 
  41. ^ a b “Ubiquitin-protein ligase WWP2 binds to and downregulates the epithelial Na(+) channel”. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 283 (3): F431–6. (September 2002). doi:10.1152/ajprenal.00080.2002. PMID 12167593. 
  42. ^ a b “The Nedd4-like protein KIAA0439 is a potential regulator of the epithelial sodium channel”. J. Biol. Chem. 276 (11): 8597–601. (March 2001). doi:10.1074/jbc.C000906200. PMID 11244092. 
  43. ^ “Human Nedd4 interacts with the human epithelial Na+ channel: WW3 but not WW1 binds to Na+-channel subunits”. Biochem. J. 345 (3): 503–9. (February 2000). doi:10.1042/0264-6021:3450503. PMC 1220784. PMID 10642508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1220784/. 

関連文献

編集

外部リンク

編集