MLH3

MLH3
識別子
記号	MLH3, HNPCC7, mutL homolog 3
外部ID	OMIM: 604395 MGI: 1353455 HomoloGene: 91153 GeneCards: MLH3
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	14番染色体 (ヒト)
終点	75,051,532 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	12番染色体 (マウス)
終点	85,317,373 bp
RNA発現パターン
	; ; ; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• mismatched DNA binding; • クロマチン結合; • centromeric DNA binding; • single-stranded DNA binding; • 血漿タンパク結合; • satellite DNA binding; • ATP binding; • ATPアーゼ活性;
細胞の構成要素	• キアズマ; • male germ cell nucleus; • condensed nuclear chromosome; • mismatch repair complex; • シナプトネマ複合体; • 細胞核; • condensed chromosome; • MutLalpha complex;
生物学的プロセス	• タンパク質局在化; • reciprocal meiotic recombination; • male meiotic nuclear division; • cellular response to DNA damage stimulus; • synaptonemal complex assembly; • DNA修復; • female meiosis I; • DNAミスマッチ修復;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	27030
	217716
	ENSG00000119684
	ENSMUSG00000021245
	Q9UHC1,H0YJA3
	n/a
	NM_001040108; NM_014381
	NM_145446; NM_175337; NM_001304475
	NP_001035197; NP_055196
	n/a
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

MLH3（mutL homolog 3）は、ヒトではMLH3遺伝子にコードされるタンパク質である^[5]^[6]。

機能

MLH3遺伝子は、MLH（MutL homolog）ファミリーに属するDNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子である。MLH遺伝子ファミリーはDNA複製時や減数分裂期組換え後のゲノムの完全性の維持への関与が示唆されている。MLH3遺伝子にコードされるMLH3タンパク質はMLHファミリーの他のメンバーとヘテロ二量体を形成して機能する。この遺伝子の体細胞変異はマイクロサテライト不安定性（英語版）を示す腫瘍で高頻度でみられ、生殖細胞系列変異は遺伝性非ポリポーシス大腸癌7型（HNPCC7）と関係している。選択的スプライシングによる転写バリアントがいくつか同定されているが、全長の性質が明らかにされているのは2種類のみである^[6]。

減数分裂

MLH3はDNAミスマッチ修復に加えて、減数分裂時の乗換えにも関与している^[7]。MLH3はMLH1とヘテロ二量体を形成し、マウス卵母細胞の減数第二分裂中期の通過に必要なようである^[8]。

減数分裂時の組換えに関する現行のモデル。二本鎖切断もしくはギャップの形成によって開始され、続いて相同染色体との対合、鎖の侵入によって組換え修復過程が開始される。ギャップの修復過程では、乗換え（CO）型もしくは非乗換え（NCO）型の組換えが行われる。乗換え型の組換えはダブルホリデイジャンクション（DHJ）モデルによって行われると考えられており、右側に示されている。非乗換え型の組換えは主にSDSA（Synthesis Dependent Strand Annealing）モデルで行われると考えられており、左側に示されている。組換えの大部分はSDSA型のようである。

MLH1-MLH3ヘテロ二量体は乗換えを促進する^[7]。減数分裂時の組換えは、DNA二本鎖切断によって開始されることが多い。組換え時には切断部の5'末端のDNAが切除され、この過程はresectionと呼ばれる。続いて起こるのはstrand invasionと呼ばれる過程であり、切断されていない相同染色体（英語版）のDNAに切断DNAのオーバーハングした3'末端が侵入し、Dループが形成される。これに続いて、乗換え（CO）型の組換えもしくは非乗換え（NCO）型の組換えをもたらす一連のイベントが生じる（en:Genetic recombinationを参照）。乗換え型の組換えをもたらす経路は、ダブルホリデイジャンクション（DHJ）中間体の形成を伴う。乗換え型組換えの完了には、ホリデイジャンクション構造の解消が必要である。

出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeでも、マウスと同様、MLH3はMLH1とヘテロ二量体を形成する。減数分裂時の乗換え型組換えには、MLH1-MLH3ヘテロ二量体の作用によるホリデイジャンクション構造の解消が必要である。MLH1-MLH3ヘテロ二量体はエンドヌクレアーゼとして作用し、超らせんを形成した二本鎖DNAに一本鎖切断を導入する^[9]^[10]。MLH1-MLH3ヘテロ二量体はホリデイジャンクションに特異的な結合を行い、また、減数分裂時にホリデイジャンクション構造のプロセシングを担う、より大きな複合体の一部として作用している可能性がある^[9]。MLH1-MLH3ヘテロ二量体（MutLγ）はExo1やSgs1（英語版）（BLM（英語版）のオルソログ）とともに、出芽酵母における乗換えの大部分を生み出すjoint molecule resolution pathwayを構成しており、哺乳類でも同様の機能を果たしていると推測される^[11]。

相互作用

MLH3はMSH4（英語版）と相互作用することが示されている^[12]。

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000119684 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021245 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “MLH3: a DNA mismatch repair gene associated with mammalian microsatellite instability”. Nature Genetics 24 (1): 27–35. (Jan 2000). doi:10.1038/71643. PMID 10615123.
^ ^a ^b “Entrez Gene: MLH3 mutL homolog 3 (E. coli)”. 2022年11月13日閲覧。
^ ^a ^b “Genetic analysis of mlh3 mutations reveals interactions between crossover promoting factors during meiosis in baker's yeast”. G3: Genes, Genomes, Genetics 3 (1): 9–22. (2013). doi:10.1534/g3.112.004622. PMC 3538346. PMID 23316435.
^ “Comparative analysis of meiotic progression in female mice bearing mutations in genes of the DNA mismatch repair pathway”. Biol. Reprod. 78 (3): 462–71. (2008). doi:10.1095/biolreprod.107.065771. PMID 18057311.
^ ^a ^b “The Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 heterodimer is an endonuclease that preferentially binds to Holliday junctions”. J. Biol. Chem. 289 (9): 5674–86. (2014). doi:10.1074/jbc.M113.533810. PMC 3937642. PMID 24443562.
^ “Mlh1-Mlh3, a meiotic crossover and DNA mismatch repair factor, is a Msh2-Msh3-stimulated endonuclease”. J. Biol. Chem. 289 (9): 5664–73. (2014). doi:10.1074/jbc.M113.534644. PMC 3937641. PMID 24403070.
^ “Delineation of joint molecule resolution pathways in meiosis identifies a crossover-specific resolvase”. Cell 149 (2): 334–47. (2012). doi:10.1016/j.cell.2012.03.023. PMC 3377385. PMID 22500800.
^ “The DNA mismatch-repair MLH3 protein interacts with MSH4 in meiotic cells, supporting a role for this MutL homolog in mammalian meiotic recombination”. Human Molecular Genetics 11 (15): 1697–706. (Jul 2002). doi:10.1093/hmg/11.15.1697. PMID 12095912.

関連文献

“Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer's disease”. Nature 375 (6534): 754–60. (Jun 1995). Bibcode: 1995Natur.375..754S. doi:10.1038/375754a0. PMID 7596406.
“The interacting domains of three MutL heterodimers in man: hMLH1 interacts with 36 homologous amino acid residues within hMLH3, hPMS1 and hPMS2”. Nucleic Acids Research 29 (8): 1695–702. (Apr 2001). doi:10.1093/nar/29.8.1695. PMC 31313. PMID 11292842.
“Germline and somatic mutation analyses in the DNA mismatch repair gene MLH3: Evidence for somatic mutation in colorectal cancers”. Human Mutation 17 (5): 389–96. (May 2001). doi:10.1002/humu.1114. PMID 11317354.
“A role for MLH3 in hereditary nonpolyposis colorectal cancer”. Nature Genetics 29 (2): 137–8. (Oct 2001). doi:10.1038/ng1001-137. PMID 11586295.
“The DNA mismatch-repair MLH3 protein interacts with MSH4 in meiotic cells, supporting a role for this MutL homolog in mammalian meiotic recombination”. Human Molecular Genetics 11 (15): 1697–706. (Jul 2002). doi:10.1093/hmg/11.15.1697. PMID 12095912.
“Little evidence for involvement of MLH3 in colorectal cancer predisposition”. International Journal of Cancer 106 (2): 292–6. (Aug 2003). doi:10.1002/ijc.11218. PMID 12800209.
“Extreme heterogeneity in the molecular events leading to the establishment of chiasmata during meiosis i in human oocytes”. American Journal of Human Genetics 76 (1): 112–27. (Jan 2005). doi:10.1086/427268. PMC 1196414. PMID 15558497.
“Expression of the MutL homologue hMLH3 in human cells and its role in DNA mismatch repair”. Cancer Research 65 (23): 10759–66. (Dec 2005). doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-2528. PMID 16322221.
“Diversification of transcriptional modulation: large-scale identification and characterization of putative alternative promoters of human genes”. Genome Research 16 (1): 55–65. (Jan 2006). doi:10.1101/gr.4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
“MLH3 mutation in endometrial cancer”. Cancer Research 66 (15): 7502–8. (Aug 2006). doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0248. PMID 16885347.
“Mutation screening of mismatch repair gene Mlh3 in familial esophageal cancer”. World Journal of Gastroenterology 12 (33): 5281–6. (Sep 2006). doi:10.3748/wjg.v12.i33.5281. PMC 4088192. PMID 16981255.
“Conditional nuclear localization of hMLH3 suggests a minor activity in mismatch repair and supports its role as a low-risk gene in HNPCC”. Oncology Reports 17 (2): 351–4. (Feb 2007). doi:10.3892/or.17.2.351. PMID 17203173.
“Mutations affecting a putative MutLalpha endonuclease motif impact multiple mismatch repair functions”. DNA Repair 6 (10): 1463–70. (Oct 2007). doi:10.1016/j.dnarep.2007.04.013. PMC 2366940. PMID 17567544.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000119684 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021245 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid10615123-5] “MLH3: a DNA mismatch repair gene associated with mammalian microsatellite instability”. Nature Genetics 24 (1): 27–35. (Jan 2000). doi:10.1038/71643. PMID 10615123.

[entrez-6] “Entrez Gene: MLH3 mutL homolog 3 (E. coli)”. 2022年11月13日閲覧。

[Brown-7] “Genetic analysis of mlh3 mutations reveals interactions between crossover promoting factors during meiosis in baker's yeast”. G3: Genes, Genomes, Genetics 3 (1): 9–22. (2013). doi:10.1534/g3.112.004622. PMC 3538346. PMID 23316435.

[pmid18057311-8] “Comparative analysis of meiotic progression in female mice bearing mutations in genes of the DNA mismatch repair pathway”. Biol. Reprod. 78 (3): 462–71. (2008). doi:10.1095/biolreprod.107.065771. PMID 18057311.

[Ranjha-9] “The Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 heterodimer is an endonuclease that preferentially binds to Holliday junctions”. J. Biol. Chem. 289 (9): 5674–86. (2014). doi:10.1074/jbc.M113.533810. PMC 3937642. PMID 24443562.

[pmid24403070-10] “Mlh1-Mlh3, a meiotic crossover and DNA mismatch repair factor, is a Msh2-Msh3-stimulated endonuclease”. J. Biol. Chem. 289 (9): 5664–73. (2014). doi:10.1074/jbc.M113.534644. PMC 3937641. PMID 24403070.

[pmid22500800-11] “Delineation of joint molecule resolution pathways in meiosis identifies a crossover-specific resolvase”. Cell 149 (2): 334–47. (2012). doi:10.1016/j.cell.2012.03.023. PMC 3377385. PMID 22500800.

[pmid12095912-12] “The DNA mismatch-repair MLH3 protein interacts with MSH4 in meiotic cells, supporting a role for this MutL homolog in mammalian meiotic recombination”. Human Molecular Genetics 11 (15): 1697–706. (Jul 2002). doi:10.1093/hmg/11.15.1697. PMID 12095912.

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