DNMT3A(DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3 alpha)は、DNA中の特定のCpG配列のシトシンに対するメチル基の転移を触媒する酵素であり、ヒトではDNMT3A遺伝子にコードされる[5][6]。この過程はDNAメチル化と呼ばれる。

DNMT3A
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PDBのIDコード一覧

4U7T, 4QBR, 4U7P, 4QBS, 3A1B, 3LLR, 4QBQ, 3SVM, 3A1A, 2QRV

識別子
記号DNMT3A, DNMT3A2, M.HsaIIIA, TBRS, DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 alpha, DNA methyltransferase 3 alpha, HESJAS
外部IDOMIM: 602769 MGI: 1261827 HomoloGene: 7294 GeneCards: DNMT3A
遺伝子の位置 (ヒト)
2番染色体 (ヒト)
染色体2番染色体 (ヒト)[1]
2番染色体 (ヒト)
DNMT3A遺伝子の位置
DNMT3A遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点25,227,855 bp[1]
終点25,342,590 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
12番染色体 (マウス)
染色体12番染色体 (マウス)[2]
12番染色体 (マウス)
DNMT3A遺伝子の位置
DNMT3A遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点3,856,007 bp[2]
終点3,964,443 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 メチルトランスフェラーゼ活性
トランスフェラーゼ活性
DNA結合
DNA-methyltransferase activity
クロマチン結合
金属イオン結合
血漿タンパク結合
identical protein binding
DNA (cytosine-5-)-methyltransferase activity
DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding
transcription corepressor activity
転写因子結合
細胞の構成要素 細胞質
ユークロマチン
核マトリックス
核質
ヘテロクロマチン
XY body
セントロメア
細胞核
生物学的プロセス response to ionizing radiation
regulation of gene expression by genetic imprinting
C-5 methylation of cytosine
エストラジオールへの反応
positive regulation of cell death
cellular response to ethanol
老化
negative regulation of transcription by RNA polymerase II
DNA methylation involved in gamete generation
response to vitamin A
DNAメチル化
メチル化
negative regulation of gene expression, epigenetic
response to nutrient levels
response to lead ion
DNA methylation-dependent heterochromatin assembly
精子形成
neuron differentiation
体細胞分裂
cellular response to amino acid stimulus
遺伝子発現調節
DNA methylation involved in embryo development
response to ethanol
毒性物質への反応
cellular response to hypoxia
hepatocyte apoptotic process
response to cocaine
DNA methylation on cytosine
chromatin organization
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
NM_022552
NM_153759
NM_175629
NM_175630
NM_001320892

NM_001320893
NM_001375819

NM_001271753
NM_007872
NM_153743

RefSeq
(タンパク質)
NP_001307821
NP_001307822
NP_072046
NP_715640
NP_783328

NP_783329
NP_001362748

NP_001258682
NP_031898
NP_714965

場所
(UCSC)
Chr 2: 25.23 – 25.34 MbChr 2: 3.86 – 3.96 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

DNMT3AはDNAメチルトランスフェラーゼファミリーのメンバーであり、他の主要なメンバーにはDNMT1DNMT3Bがある[5][6]

この酵素はde novo DNAメチル化を担い、エピジェネティックなメチル化パターンを正確に複製する維持DNAメチル化(maintenance DNA methylation)とは区別される。de novo DNAメチル化は両親から子孫へ受け継がれるメチル化パターンに変更を加えるもので、細胞分化胚発生転写調節英語版ヘテロクロマチン形成、X染色体不活性化ゲノムインプリンティング、ゲノム安定化などの過程に必要不可欠な修飾である[7]

遺伝子

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ヒトのDNMT3A遺伝子は2番染色体の2p23に位置し、23個のエクソンから構成され、約130kDaタンパク質をコードする[8]。ヒトとマウスホモログ間ではアミノ酸配列の98%が同一である[6]

マウスではスプライシングによって、Dnmt3a1とDnmt3a2という2つの主要なアイソフォームが生じる。これらのアイソフォームは異なる細胞種に存在している[9]

タンパク質構造

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DNMT3Aは、Pro-Trp-Trp-Pro(PWWP)ドメイン、ATRX-DNMT3-DNMT3L(ADD)ドメイン、そして触媒を行うメチルトランスフェラーゼドメイン、という3つの主要なタンパク質ドメインから構成される。ADDドメインはメチルトランスフェラーゼドメインの阻害因子として機能し、ヒストン H3のメチル化されていないリジン4番残基(H3K4me0)へ結合することで阻害が解除される[9]。このように、このタンパク質にはヒストンを標的としたメチル化制御機構が存在するようである。メチルトランスフェラーゼドメインは高度に保存されており、原核生物との間でさえも保存性がみられる[10]

機能

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DNMT1はDNAの維持メチル化を行うのに対し、DNMT3AとDNMT3Bは維持メチル化(DNMT1の誤りの修正)とde novoメチル化の双方を行う。DNMT1をノックアウトしたヒトのがん細胞でも、DNAのメチル化パターンは遺伝し維持される[11]。DNMT3はメチル化されていないDNA基質とヘミメチル化(一方の鎖のみのメチル化)基質に対し同等の親和性を示すが[11]、DNMT1はヘミメチル化DNAに対して10–40倍の選択性がみられる[12][13]。これらのことからDNMT3は非メチル化DNAとヘミメチル化DNAの双方に結合し、維持メチル化とde novoメチル化をどちらも行っていると考えられる。

de novoメチル化はDNMT3Aの主要な活性であり、導入部で述べたさまざまな過程に必須である。ゲノムインプリンティングは哺乳類で単為生殖を防ぐ役割があり[14]有性生殖を強制するとともに遺伝や系統発生にも複数の影響を与える。DNMT3Aはゲノムインプリンティングに必要不可欠である[15]

動物研究

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Dnmt3aの発現は老齢マウスで低下しており、長期記憶形成の低下を引き起こす[16]

Dnmt3aノックアウトしたマウスでは、造血幹細胞の自己複製に関係する多くの遺伝子が発現上昇しており、その一部では分化過程での適切な抑制がみられなくなる[17]。このことは、造血幹細胞の分化が抑制され、代わりに自己複製的な細胞分裂が増加していることを示唆している。事実、Dnmt3aをノックアウトした造血幹細胞の分化は、自己複製に関与するβ-カテニンをコードするCtnb1をさらにノックダウンすることによって部分的にレスキューされることが判明している[9]

臨床的意義

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この遺伝子はがんで頻繁に変異しており、がんゲノムアトラス英語版(The Cancer Genome Atlas)プロジェクトで特定された127の高頻度変異遺伝子の中に含まれている[18]DNMT3Aの変異は急性骨髄性白血病(AML)で最も多くみられ、シーケンシングが行われた症例の25%以上で変異が生じている。最も高頻度で変異が生じているのはアルギニン882番残基で、この変異によってDNMT3Aは機能を喪失する[19]DNMT3Aの変異は全生存率の低さと関係しており、AML細胞が致死的な疾患を引き起こす能力に重要な影響を与えていることが示唆される[20]DNMT3Aに変異を有する細胞株ではトランスクリプトームに不安定性が生じ、変異を持たない同じ細胞株と比較してスプライシングのエラーがかなり多く生じている[21]。この遺伝子の変異は、過成長を呈する疾患であるTatton-Brown-Rahman症候群とも関係している。

相互作用

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DNMT3Aは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

モデル生物

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DNMT3Aの機能の研究にはモデル生物が利用されている。Dnmt3atm1a(KOMP)Wtsiと呼ばれるコンディショナルノックアウトマウス系統がWellcome Trust Sanger Instituteで作出されている[28]。オスとメスのマウスに対し規格化された表現型スクリーニングが行われ[29]、欠失の影響が決定されている[30][31][32][33]。また、詳細な免疫学的な表現型決定も行われている[34]

Dnmt3aノックアウトマウスの表現型
特徴 表現型
All data available at.[29][34]
Insulin Normal
Homozygous viability at P14 Normal
Homozygous Fertility Normal
Body weight Normal
Neurological assessment Normal
Grip strength Normal
Dysmorphology Normal
Indirect calorimetry Normal
Glucose tolerance test Normal
Auditory brainstem response Normal
DEXA Normal
Radiography Normal
Eye morphology Normal
Clinical chemistry Normal
Haematology 16 Weeks Normal
Peripheral blood leukocytes 16 Weeks Normal
Salmonella infection Normal

出典

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関連文献

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