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ロイコトリエン拮抗薬

ロイコトリエン拮抗薬（ロイコトリエンきっこうやく、英語: Antileukotriene）は、抗ロイコトリエン薬、ロイコトリエン修飾薬とも呼ばれ、ロイコトリエン関連酵素阻害薬（アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ）またはロイコトリエン受容体拮抗薬（システイニルロイコトリエン受容体）として機能し、結果的にこれらの炎症性メディエーターの機能に対抗する薬剤である。ロイコトリエンは免疫系により産生され、喘息やCOPDにおける気管支収縮、炎症、微小血管透過性、粘液分泌を促進する働きを持つ[1]。ロイコトリエン受容体拮抗薬は、英語では口語的にルゥカスト（leukast）と呼ばれることもある。

ロイコトリエン拮抗薬
薬物クラス（英語版）
クラス識別子
別名 Leukotriene modifier; Leukotriene receptor antagonist
作用機序  • Enzyme inhibition
 • Receptor antagonism
生物学的ターゲット  • Enzymes: 5-LOX; FLAP
 • Receptors: CysLTRs
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これらの疾患の治療には、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト[2]などのロイコトリエン受容体拮抗薬や、ジロートンやセイヨウオトギリソウ[3][4][5][6]などの5-リポキシゲナーゼ阻害薬が使用される[1]。これらの薬は、喘息の治療にはコルチコステロイドよりも効果が低いが[7]、特定の肥満細胞疾患の治療には効果的である[8]。

薬剤設計

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ロイコトリエンの作用を阻害するために、おもに2つの方法が取られる[1]。

5-リポキシゲナーゼ阻害薬

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→詳細は「アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ阻害薬（英語版）」を参照

5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）を阻害する薬剤は、ロイコトリエン代謝の合成経路を阻害することになる[3][4]。MK-886（英語版）のような5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（英語版）（FLAP）を阻害する薬剤は、5-リポキシゲナーゼの機能を阻害し、動脈硬化症の治療に役立つと考えられる[9]。

5-LOX阻害剤の例としては、メクロフェナム酸ナトリウム[10]やジロートン[10][3]などの薬剤が挙げられる。

バイカレイン[10]、コーヒー酸[10]、クルクミン[10]、ヒペルホリン[4][5][6]、セイヨウオトギリソウ[4][5][6]など、食品や一部のサプリメントに含まれる微量の化学物質も5-LOXを阻害することが判明している。

システイニルロイコトリエン1型受容体拮抗薬

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モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなどの薬剤は、気管支平滑筋などの標的細胞のCysLT1（英語版）受容体におけるシステイニルロイコトリエンの作用を、受容体拮抗作用を介して遮断する。

これらの薬剤は、喘息症状を改善し、喘息の増悪を抑え、末梢血や気管支肺胞洗浄（英語版）液中の好酸球数などの炎症マーカーを低減させることが示されている。これは、これらの薬剤に抗炎症作用があることを示している。

関連項目

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出典

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[脚注の使い方]
  1. ^ a b c “Antileukotriene agents for the treatment of lung disease”. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188 (5): 538–544. (September 2013). doi:10.1164/rccm.201301-0023PP. PMID 23822826. 
  2. ^ Singh, Rakesh Kumar; Tandon, Ruchi; Dastidar, Sunanda Ghosh; Ray, Abhijit (2013). “A review on leukotrienes and their receptors with reference to asthma”. Journal of Asthma 50 (9): 922–931. doi:10.3109/02770903.2013.823447. ISSN 0277-0903. PMID 23859232. 
  3. ^ a b c “Zyflo (Zileuton tablets)”. United States Food and Drug Administration. Cornerstone Therapeutics Inc.. p. 1 (June 2012). 12 December 2014閲覧。 “Zileuton is a specific inhibitor of 5-lipoxygenase and thus inhibits leukotriene (LTB4, LTC4, LTD4, and LTE4) formation. Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active as 5-lipoxygenase inhibitors in in vitro systems. Leukotrienes are substances that induce numerous biological effects including augmentation of neutrophil and eosinophil migration, neutrophil and monocyte aggregation, leukocyte adhesion, increased capillary permeability, and smooth muscle contraction. These effects contribute to inflammation, edema, mucus secretion, and bronchoconstriction in the airways of asthmatic patients. Sulfido-peptide leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4, also known as the slow-releasing substances of anaphylaxis) and LTB4, a chemoattractant for neutrophils and eosinophils, can be measured in a number of biological fluids including bronchoalveolar lavage fluid (BALF) from asthmatic patients.”
  4. ^ a b c d "Enzymes". Hyperforin. Human Metabolome Database. 3.6. University of Alberta. 30 June 2013. PMID 17696442, PMID 21751836, PMID 12725578, PMID 12018529. 2014年12月12日閲覧。Hyperforin is found in alcoholic beverages. Hyperforin is a constituent of Hypericum perforatum (St John's Wort) Hyperforin is a phytochemical produced by some of the members of the plant genus Hypericum, notably Hypericum perforatum (St John's wort). The structure of hyperforin was elucidated by a research group from the Shemyakin Institute of Bio-organic Chemistry (USSR Academy of Sciences in Moscow) and published in 1975. Hyperforin is a prenylated phloroglucinol derivative. Total synthesis of hyperforin has not yet been accomplished, despite attempts by several research groups. Hyperforin has been shown to exhibit anti-inflammatory, anti-tumor, antibiotic and anti-depressant functions
    1. Arachidonate 5-lipoxygenase ...Specific function: Catalyzes the first step in leukotriene biosynthesis, and thereby plays a role in inflammatory processes ...
    2. Prostaglandin G/H synthase 1 ... General function: Involved in peroxidase activity
  5. ^ a b c “A systematic review for anti-inflammatory property of Clusiaceae family: a preclinical approach”. Evid Based Complement Alternat Med 2014: 960258. (2014). doi:10.1155/2014/960258. PMC 4058220. PMID 24976853. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4058220/. "These researches are according to an investigation of the effect of H. perforatum on the NF-κB inflammation factor, conducted by Bork et al. (1999), in which hyperforin provided a potent inhibition of TNFα-induced activation of NF-κB [58]. Another important activity for hyperforin is a dual inhibitor of cyclooxygenase-1 and 5-lipoxygenase [59]. Moreover, this species attenuated the expression of iNOS in periodontal tissue, which may contribute to the attenuation of the formation of nitrotyrosine, an indication of nitrosative stress [26]. In this context, a combination of several active constituents of Hypericum species is the carrier of their anti-inflammatory activity." 
  6. ^ a b c “Topical application of St. John's wort (Hypericum perforatum)”. Planta Med. 80 (2-3): 109–20. (February 2014). doi:10.1055/s-0033-1351019. PMID 24214835. "Anti-inflammatory mechanisms of hyperforin have been described as inhibition of cyclooxygenase-1 (but not COX-2) and 5-lipoxygenase at low concentrations of 0.3 μmol/L and 1.2 μmol/L, respectively [52], and of PGE2 production in vitro [53] and in vivo with superior efficiency (ED50 = 1 mg/kg) compared to indomethacin (5 mg/kg) [54]. Hyperforin turned out to be a novel type of 5-lipoxygenase inhibitor with high effectivity in vivo [55] and suppressed oxidative bursts in polymorphonuclear cells at 1.8 μmol/L in vitro [56]. Inhibition of IFN-γ production, strong downregulation of CXCR3 expression on activated T cells, and downregulation of matrix metalloproteinase 9 expression caused Cabrelle et al. [57] to test the effectivity of hyperforin in a rat model of experimental allergic encephalomyelitis (EAE). Hyperforin attenuated the symptoms significantly, and the authors discussed hyperforin as a putative therapeutic molecule for the treatment of autoimmune inflammatory diseases sustained by Th1 cells." 
  7. ^ Fanta CH (March 2009). “Asthma”. N Engl J Med 360 (10): 1002–14. doi:10.1056/NEJMra0804579. PMID 19264689. 
  8. ^ “Mast Cell Activation Syndrome”. Clin Rev Allergy Immunol. (2015). doi:10.1007/s12016-015-8487-6. PMID 25944644. 
  9. ^ Jawien, J.; Gajda, M.; Rudling, M.; Mateuszuk, L.; Olszanecki, R.; Guzik, T. J.; Cichocki, T.; Chlopicki, S. et al. (March 2006). “Inhibition of five lipoxygenase activating protein (FLAP) by MK-886 decreases atherosclerosis in apoE/LDLR-double knockout mice”. European Journal of Clinical Investigation 36 (3): 141–146. doi:10.1111/j.1365-2362.2006.01606.x. PMID 16506957. 
  10. ^ a b c d e “5-lipoxygenase antagonist therapy: a new approach towards targeted cancer chemotherapy”. Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) 45 (9): 709–719. (September 2013). doi:10.1093/abbs/gmt064. PMID 23752617. 

外部リンク

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