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チロシンキナーゼ2

チロシンキナーゼ2（英: tyrosine kinase 2、TYK2）は、ヒトではTYK2遺伝子にコードされる酵素（非受容体型チロシンキナーゼ（英語版））である[5][6]。

TYK2
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

3LXN, 3LXP, 3NYX, 3NZ0, 3ZON, 4GFO, 4GIH, 4GII, 4GJ2, 4GJ3, 4GVJ, 4OLI, 4PO6, 4PY1, 4WOV, 5C01, 5C03, 5F20, 5F1Z

識別子
記号TYK2, IMD35, JTK1, tyrosine kinase 2, Non-receptor tyrosine-protein kinase
外部IDOMIM: 176941 MGI: 1929470 HomoloGene: 20712 GeneCards: TYK2
遺伝子の位置 (ヒト)
19番染色体 (ヒト)
染色体19番染色体 (ヒト)[1]
19番染色体 (ヒト)
TYK2遺伝子の位置
TYK2遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点10,350,529 bp[1]
終点10,380,572 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
9番染色体 (マウス)
染色体9番染色体 (マウス)[2]
9番染色体 (マウス)
TYK2遺伝子の位置
TYK2遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点21,015,364 bp[2]
終点21,042,539 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• トランスフェラーゼ活性
• ヌクレオチド結合
• protein kinase activity
• type 1 angiotensin receptor binding
• growth hormone receptor binding
• キナーゼ活性
• 血漿タンパク結合
• protein tyrosine kinase activity
• ATP binding
• non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity
細胞の構成要素• 細胞質
• 細胞質基質
• 膜
• extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane
• エキソソーム
• 細胞骨格
• 細胞核
生物学的プロセス• 細胞分化
• intracellular signal transduction
• リン酸化
• transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway
• タンパク質リン酸化
• regulation of type I interferon-mediated signaling pathway
• regulation of cell population proliferation
• type I interferon signaling pathway
• peptidyl-tyrosine autophosphorylation
• 自然免疫
• 遊走
• interleukin-12-mediated signaling pathway
• peptidyl-tyrosine phosphorylation
• サイトカイン媒介シグナル伝達経路
• interleukin-23-mediated signaling pathway
• interleukin-27-mediated signaling pathway
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

7297

54721

Ensembl

ENSG00000105397

ENSMUSG00000032175

UniProt

P29597

Q9R117

RefSeq
(mRNA)

NM_003331

NM_001205312
NM_018793

RefSeq
(タンパク質)

NP_003322

NP_001192241
NP_061263

場所
(UCSC)		Chr 19: 10.35 – 10.38 MbChr 19: 21.02 – 21.04 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

TYK2は、最初に記載されたヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーのメンバーである（他のメンバーは、JAK1（英語版）、JAK2（英語版）、JAK3（英語版））[7]。IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12シグナルに関与していることが示唆されている。

機能

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TYK2はチロシンキナーゼ（英語版）、より具体的にはヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーに属するタンパク質である。このタンパク質はI型・II型サイトカイン受容体（英語版）の細胞質ドメインに結合し、受容体サブユニットをリン酸化することでサイトカインシグナルを伝達する。また、I型・III型（英語版）インターフェロンシグナル伝達経路の構成要素でもあり、そのため抗ウイルス免疫に関与している可能性がある[6]。

サイトカインは免疫や炎症に重要な役割を果たしており、免疫細胞やその他の器官系由来の細胞の生存、増殖、分化、機能を調節している[8]。サイトカインやその受容体の標的化は、免疫や炎症と関連した疾患の治療の有効な手段となる可能性がある。インターロイキン、インターフェロン、ヘモポイエチンを含むサイトカインは、それぞれ対応する受容体に結合しているJAKの活性化をもたらし、細胞内シグナル伝達に影響を及ぼす[9]。

哺乳類ではJAKファミリーには4種類のメンバー、すなわちJAK1、JAK2、JAK3、そしてTYK2が存在する[7]。JAKとサイトカインシグナルとの関係は、I型インターフェロンシグナルの伝達に関与する遺伝子のスクリーニングによって、TYK2がシグナル伝達に必須の要素として同定されたことで明らかとなった。TYK2は多くのサイトカイン受容体によって活性化される[10]。TYK2は主にIL-12やI型インターフェロンを介したシグナル伝達に機能することがマウスモデルで示されていたが、ヒトのTYK2はこうした解析から予想されていたよりも幅広く、重要な機能を果たしていることが明らかにされている。ヒト細胞におけるTYK2の欠乏は、マウス細胞よりも劇的な影響をもたらす。IFN-α、IFN-β、IL-12シグナルに加えて、TYK2はIL-23、IL-10、IL-6シグナルの伝達にも大きな影響を及ぼす。IL-6はgp130（英語版）を介してシグナルを伝達するが、gp130はIL-11（英語版）、IL-27（英語版）、IL-31（英語版）、オンコスタチンM（英語版）、毛様体神経栄養因子（英語版）、カルディオトロフィン-1（英語版）、CLCF1（英語版）、LIFを含む大きなサイトカインファミリーに共通した受容体鎖であるため、TYK2はこれらのサイトカインを介したシグナル伝達にも影響を及ぼしている可能性がある[11]。

また、IL-10は重要な抗炎症サイトカインであり、Il10−/−マウスでは致死的な全身性自己免疫疾患が引き起こされる[11]。TYK2はIL-10によって活性化され、TYK2の欠乏はIL-10の産生やIL-10への応答に影響を及ぼす[12]。生理的条件下では一般的に、免疫細胞は多くのサイトカインの作用によって調節されており、さまざまなサイトカインシグナル伝達経路間のクロストークによってJAK-STAT経路が調節されていることが明らかとなっている[13]。

炎症における役割

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アテローム性動脈硬化が炎症に特徴的な細胞・分子レベルでのイベントによって引き起こされることは、現在では広く受け入れられている[14]。血管の炎症はアンジオテンシンIIのアップレギュレーションを原因としている場合がある。この物質は炎症を起こした血管で局所的に産生され、IL-6の合成と分泌を誘導する。IL-6は肝臓でJAK/STAT3経路を介してアンジオテンシノーゲンの合成誘導を担うサイトカインである。IL-6は標的細胞上のIL-6R（英語版）と呼ばれる高親和性膜タンパク質に結合し、IL-6Rによってリクルートされたgp130に結合しているチロシンキナーゼ（JAK1/2、TYK2）を介してJAK/STAT3経路が活性化される[15]。また、慢性的な喘息患者の肺では、IL-4やIL-13（英語版）が上昇している。IL-4/IL-13複合体を介したシグナル伝達はIL-4Rα（英語版）を介して生じると考えられており、この受容体がJAK1とTYK2の活性化を担っている[16]。関節リウマチにおいてTYK2が果たしている役割は、Tyk2欠損マウスが実験的関節炎に対する抵抗性を有することから直接的に観察されている[17]。Tyk2−/−マウスは少量のIFN-αに対する応答性を欠くが、高濃度のIFN-α/βに対する応答は正常である[13][18]。これらのマウスはIL-6やIL-10にも正常に応答する。このことはTYK2はIL-6やIL-10シグナルに必要であるわけではなく、またIFN-αシグナルの伝達にも大きな役割を果たしていないことを示唆している。Tyk2−/−マウスの表現型は正常であるものの、このマウスから単離されたさまざまな細胞は炎症刺激に対して異常な応答を示す[19]。Tyk2欠損マクロファージで観察される最も顕著な表現型は、LPS刺激後の一酸化窒素産生の欠如である。Tyk2とIFN-βの欠損はLPS誘発性のエンドトキシンショックに対する抵抗性をもたらすことが示されている[20]。

臨床的意義

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TYK2遺伝子の変異は、高IgE症候群（英語版）（HIES）と関連している。この疾患は、血清IgE値の上昇によって特徴づけられる原発性免疫不全疾患である[21][22][23]。

TYK2は、乾癬など免疫介在性炎症性疾患（英語版）（IMID）の発症時の炎症カスケードに中心的役割を果たしているようである[24]。TYK2阻害剤開発は創薬のための合理的なアプローチであると考えられており[25]、2022年には低分子TYK2阻害薬デュークラバシチニブ（商標名: ソーティクツ）は中等度から重度の尋常性乾癬（局面型乾癬、plaque psoriasis）に対してFDAの承認を受けている[26]。

TYK2のP1104Aアレルはホモ接合型の場合に結核のリスクを高めることが示されている。集団遺伝学的解析からは、結核のヨーロッパへの到来によって約2000年前にこのアレルの頻度が1/3に低下したことが示唆されている[27]。

相互作用

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TYK2は、FYN[28]、PTPN6（英語版）[29]、IFNAR1（英語版）[30][31]、Ku80[32]、GNB2L1（英語版）[33]と相互作用することが示されている。

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000105397 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032175 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Identification and chromosomal mapping of new human tyrosine kinase genes”. Oncogene 5 (3): 277–282. (March 1990). PMID 2156206. 
  6. ^ a b “Entrez Gene: TYK2 tyrosine kinase 2”. 2024年9月1日閲覧。
  7. ^ a b “How cells respond to interferons”. Annual Review of Biochemistry 67 (1): 227–264. (1998). doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.227. PMID 9759489. 
  8. ^ Guidebook to cytokines and their receptors. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. (1994). ISBN 0-19-859947-1 
  9. ^ “Suppressors of cytokine signaling and immunity”. Nature Immunology 4 (12): 1169–1176. (December 2003). doi:10.1038/ni1012. PMID 14639467. 
  10. ^ “A protein tyrosine kinase in the interferon alpha/beta signaling pathway”. Cell 70 (2): 313–322. (July 1992). doi:10.1016/0092-8674(92)90105-L. PMID 1386289. 
  11. ^ a b Watford, Wendy T.; O'Shea, John J. (2006-11). “Human tyk2 kinase deficiency: another primary immunodeficiency syndrome”. Immunity 25 (5): 695–697. doi:10.1016/j.immuni.2006.10.007. ISSN 1074-7613. PMID 17098200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17098200. 
  12. ^ “Tyk2 negatively regulates adaptive Th1 immunity by mediating IL-10 signaling and promoting IFN-gamma-dependent IL-10 reactivation”. Journal of Immunology 176 (12): 7263–7271. (June 2006). doi:10.4049/jimmunol.176.12.7263. PMID 16751369. 
  13. ^ a b “Tyk2 plays a restricted role in IFN alpha signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function”. Immunity 13 (4): 561–571. (October 2000). doi:10.1016/S1074-7613(00)00055-8. PMID 11070174. 
  14. ^ “Atherosclerosis--an inflammatory disease”. The New England Journal of Medicine 340 (2): 115–126. (January 1999). doi:10.1056/NEJM199901143400207. PMID 9887164. 
  15. ^ “Vascular inflammation and the renin-angiotensin system”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 22 (8): 1257–1266. (August 2002). doi:10.1161/01.ATV.0000021412.56621.A2. PMID 12171785. 
  16. ^ “Murine models of asthma in understanding immune dysregulation in human asthma”. Immunopharmacology 48 (3): 263–268. (July 2000). doi:10.1016/S0162-3109(00)00223-X. PMID 10960667. 
  17. ^ “A natural mutation in the Tyk2 pseudokinase domain underlies altered susceptibility of B10.Q/J mice to infection and autoimmunity”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (20): 11594–11599. (September 2003). Bibcode: 2003PNAS..10011594S. doi:10.1073/pnas.1930781100. PMC 208803. PMID 14500783. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC208803/. 
  18. ^ “Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice”. Immunity 13 (4): 549–560. (October 2000). doi:10.1016/S1074-7613(00)00054-6. PMID 11070173. 
  19. ^ “Tyk2 tyrosine kinase expression is required for the maintenance of mitochondrial respiration in primary pro-B lymphocytes”. Molecular and Cellular Biology 26 (22): 8562–8571. (November 2006). doi:10.1128/MCB.00497-06. PMC 1636766. PMID 16982690. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1636766/. 
  20. ^ “Central role for type I interferons and Tyk2 in lipopolysaccharide-induced endotoxin shock”. Nature Immunology 4 (5): 471–477. (May 2003). doi:10.1038/ni910. PMID 12679810. 
  21. ^ “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity”. Immunity 25 (5): 745–755. (November 2006). doi:10.1016/j.immuni.2006.09.009. PMID 17088085. 
  22. ^ “Human tyk2 kinase deficiency: another primary immunodeficiency syndrome”. Immunity 25 (5): 695–697. (November 2006). doi:10.1016/j.immuni.2006.10.007. PMID 17098200. 
  23. ^ “Hyperimmunoglobulin E syndrome and tyrosine kinase 2 deficiency”. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 7 (6): 506–509. (December 2007). doi:10.1097/ACI.0b013e3282f1baea. PMID 17989526. 
  24. ^ “TYK2 in Immune Responses and Treatment of Psoriasis” (English). Journal of Inflammation Research 15: 5373–5385. (2022-09-16). doi:10.2147/JIR.S380686. PMC 9488612. PMID 36147687. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9488612/. 
  25. ^ “JAK protein kinase inhibitors”. Drug News & Perspectives 18 (5): 305–310. (June 2005). doi:10.1358/dnp.2005.18.5.904198. PMID 16193102. 
  26. ^ “U.S. Food and Drug Administration Approves Sotyktu™ (deucravacitinib), Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis”. Bristol Myers Squibb. 2024年9月7日閲覧。
  27. ^ “Human ancient DNA analyses reveal the high burden of tuberculosis in Europeans over the last 2,000 years” (English). American Journal of Human Genetics 108 (3): 517–524. (March 2021). doi:10.1016/j.ajhg.2021.02.009. PMC 8008489. PMID 33667394. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8008489/. 
  28. ^ “Interaction of p59fyn with interferon-activated Jak kinases”. Biochemical and Biophysical Research Communications 235 (1): 83–88. (June 1997). doi:10.1006/bbrc.1997.6741. PMID 9196040. 
  29. ^ “Association of the interferon-dependent tyrosine kinase Tyk-2 with the hematopoietic cell phosphatase”. The Journal of Biological Chemistry 270 (31): 18179–18182. (August 1995). doi:10.1074/jbc.270.31.18179. PMID 7629131. 
  30. ^ “Specific contribution of Tyk2 JH regions to the binding and the expression of the interferon alpha/beta receptor component IFNAR1”. The Journal of Biological Chemistry 273 (38): 24723–24729. (September 1998). doi:10.1074/jbc.273.38.24723. PMID 9733772. 
  31. ^ “Basal ubiquitin-independent internalization of interferon alpha receptor is prevented by Tyk2-mediated masking of a linear endocytic motif”. The Journal of Biological Chemistry 283 (27): 18566–18572. (July 2008). doi:10.1074/jbc.M800991200. PMC 2441555. PMID 18474601. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2441555/. 
  32. ^ “Interferon-alpha signaling promotes nucleus-to-cytoplasmic redistribution of p95Vav, and formation of a multisubunit complex involving Vav, Ku80, and Tyk2”. Biochemical and Biophysical Research Communications 267 (3): 692–696. (January 2000). doi:10.1006/bbrc.1999.1978. PMID 10673353. 
  33. ^ “The WD motif-containing protein RACK-1 functions as a scaffold protein within the type I IFN receptor-signaling complex”. Journal of Immunology 171 (6): 2989–2994. (September 2003). doi:10.4049/jimmunol.171.6.2989. PMID 12960323. 

関連文献

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