ダリガバット
ダリガバット（英: Darigabat、開発コード名 CVL-865, PF-06372865, PF-6372865）は、光過敏性てんかん、部分発作、パニック障害、不安障害の治療のために開発中のGABA作動薬[2][3] 。過去には、全般性不安障害および慢性腰痛の治療にも開発されていたが、これらの適応での開発は中止されている[2][3][4]。 ダリガバットは経口投与される[2]。
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| IUPAC命名法による物質名 | |
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| 薬物動態データ | |
| 代謝 | CYP3A4[1] |
| 半減期 | 11時間[1] |
| データベースID | |
| CAS番号 | 1614245-70-3 |
| PubChem | CID: 76287260 |
| IUPHAR/BPS | 9798 |
| ChemSpider | 58950370 |
| UNII | O9BP19HZ3Q |
| ChEMBL | CHEMBL3647536 |
| 別名 | CVL-865; PF-06372865; PF-6372865 |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C22H21FN4O3S |
| 分子量 | 440.49 g·mol−1 |
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ダリガバットはGABAA受容体アロステリックモジュレータとして作用する[2][3][5]。 具体的には、陽性アロステリックモジュレータであり、α2、α3、およびα5サブユニットを含むGABAA受容体には選択的に作用し、α1サブユニットを含むGABAA受容体には最小限の活性しか持たない[3][5]。 ダリガバットの受容体占有率が80%以上を達成した場合、用量を増加した場合でも睡眠を引き起こさないことが示されているが、一方でベンゾジアゼピン系の薬剤は非選択的なGABAA受容体陽性アロステリックモジュレータであり、10〜15%の受容体占有率であっても重度または深刻な眠気を引き起こす[3][5]。 α1サブユニットを含むGABAA受容体は、主に鎮静、健忘、および運動失調に関与しており、一方、α2およびα3サブユニットを含むGABAA受容体は抗不安作用に関与していると考えられている[3][5]。 ただし、このモデルには疑問も提起されている[4] 。α1サブユニットを含むGABAA受容体はダリガバットの影響を全く受けないとされている[6]。 ダリガバットの半減期11時間で、主にCYP3A4によって代謝される[1]。
これまでの臨床試験では、ダリガバットの副作用には、めまい、倦怠感、頭痛、軽度から中程度の眠気、緩徐思考（考えの遅さ）、軽度の記憶障害、軽度の認知障害、平衡障害、感覚異常などがある[3][6]。 一般的に忍容性が高いとされている[3][4]。
ダリガバットはファイザーにより導出され、現在はセレベル・セラピューティクスおよびファイザーによって開発が進められている[2]。 2023年1月時点で、アメリカにおいて、てんかんに対する適応で第2相臨床試験、パニック障害に対する適応で第1相臨床試験、不安障害に対する適応で前臨床試験が行われている[2][3]。 腰痛に対する開発は第2相試験で効果が認められなかったため中止され、全般性不安障害に対する開発も経営上の判断および第2相臨床試験での効果が不十分だったため中止されている[3][4][2]。
関連項目
編集参考文献
編集- ^ a b c “Current and future pharmacotherapy options for drug-resistant epilepsy”. Expert Opin Pharmacother 23 (18): 2023–2034. (December 2022). doi:10.1080/14656566.2022.2128670. PMID 36154780.
- ^ a b c d e f g “Darigabat - Cerevel Therapeutics - AdisInsight”. 2024年11月1日閲覧。
- ^ a b c d e f g h i j “GABAkines - Advances in the discovery, development, and commercialization of positive allosteric modulators of GABAA receptors”. Pharmacol Ther 234: 108035. (June 2022). doi:10.1016/j.pharmthera.2021.108035. PMC 9787737. PMID 34793859.
- ^ a b c d “The imidazodiazepine, KRM-II-81: An example of a newly emerging generation of GABAkines for neurological and psychiatric disorders”. Pharmacol Biochem Behav 213: 173321. (February 2022). doi:10.1016/j.pbb.2021.173321. PMID 35041859.
- ^ a b c d “Panic Disorder Seeks More Specific Drugs for Treatment: Might the Amygdala Be the Best Target?”. J Clin Psychopharmacol 42 (5): 427–428. (2022). doi:10.1097/JCP.0000000000001591. PMID 36099401.
- ^ a b “Experimental GABA A Receptor Agonists and Allosteric Modulators for the Treatment of Focal Epilepsy”. J Exp Pharmacol 13: 235–244. (2021). doi:10.2147/JEP.S242964. PMC 7954424. PMID 33727865.