カルレティキュリン: calreticulin)は、ヒトではCALR遺伝子にコードされるタンパク質であり、カルレギュリン(calregulin)、CRP55、CaBP3、ERp60(endoplasmic reticulum resident protein 60)などの名称でも知られる[5][6]

CALR
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

3POW, 2CLR, 3DOW, 3POS

識別子
記号CALR, CRT, HEL-S-99n, RO, SSA, cC1qR, calreticulin
外部IDOMIM: 109091 MGI: 88252 HomoloGene: 37911 GeneCards: CALR
遺伝子の位置 (ヒト)
19番染色体 (ヒト)
染色体19番染色体 (ヒト)[1]
19番染色体 (ヒト)
CALR遺伝子の位置
CALR遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点12,938,578 bp[1]
終点12,944,489 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
8番染色体 (マウス)
染色体8番染色体 (マウス)[2]
8番染色体 (マウス)
CALR遺伝子の位置
CALR遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点85,568,479 bp[2]
終点85,573,563 bp[2]
RNA発現パターン




さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 calcium ion binding
protein folding chaperone activity
炭水化物結合
ホルモン結合
金属イオン結合
complement component C1q complex binding
mRNA結合
iron ion binding
unfolded protein binding
zinc ion binding
integrin binding
DNA結合
シャペロン結合
ペプチド結合
androgen receptor binding
ubiquitin protein ligase binding
RNA結合
血漿タンパク結合
細胞の構成要素 細胞質
細胞質基質
endoplasmic reticulum lumen

焦点接着
細胞外領域
perinuclear region of cytoplasm
sarcoplasmic reticulum lumen
細胞核
endocytic vesicle lumen
cell surface
小胞体
エキソソーム
ゴルジ体
intracellular membrane-bounded organelle
細胞外マトリックス
細胞内
integral component of lumenal side of endoplasmic reticulum membrane
筋小胞体
smooth endoplasmic reticulum
ペプチドローディング複合体
先体
external side of plasma membrane
ポリリボソーム
phagocytic vesicle membrane
endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane
細胞外空間
nuclear envelope
高分子複合体
endoplasmic reticulum quality control compartment
collagen-containing extracellular matrix
生物学的プロセス negative regulation of neuron differentiation
protein folding in endoplasmic reticulum
受容体介在性エンドサイトーシス
有機物への反応
細胞老化
精子形成
positive regulation of dendritic cell chemotaxis
regulation of apoptotic process
有機物への細胞応答
positive regulation of phagocytosis
negative regulation of intracellular steroid hormone receptor signaling pathway
regulation of transcription, DNA-templated
negative regulation of retinoic acid receptor signaling pathway
cardiac muscle cell differentiation
regulation of meiotic nuclear division
protein maturation by protein folding
positive regulation of cell cycle
protein export from nucleus
cellular response to lithium ion
peptide antigen assembly with MHC class I protein complex
antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I
タンパク質の安定化
cellular calcium ion homeostasis
negative regulation of transcription by RNA polymerase II
positive regulation of DNA replication
フォールディング
negative regulation of transcription, DNA-templated
cortical actin cytoskeleton organization
chaperone-mediated protein folding
エストラジオールへの反応
response to testosterone
ATF6-mediated unfolded protein response
positive regulation of substrate adhesion-dependent cell spreading
sequestering of calcium ion
positive regulation of gene expression
positive regulation of cell population proliferation
protein localization to nucleus
glucocorticoid receptor signaling pathway
positive regulation of NIK/NF-kappaB signaling
antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I, TAP-dependent
negative regulation of translation
vesicle fusion with endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment (ERGIC) membrane
positive regulation of endothelial cell migration
negative regulation of trophoblast cell migration
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_004343

NM_007591

RefSeq
(タンパク質)

NP_004334

NP_031617

場所
(UCSC)
Chr 19: 12.94 – 12.94 MbChr 19: 85.57 – 85.57 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

カルレティキュリンはカルシウムイオン(Ca2+)を結合する多機能型可溶性タンパク質である。Ca2+の結合親和性は低いものの、多くのCa2+を結合し、シグナルに伴って放出される。カルレティキュリンは小胞体と関連した貯蔵区画に位置し、小胞体常在タンパク質であると考えられている。

一部の文献で用いられている"Mobilferrin"[7]もカルレティキュリンと同一のものであると考えられている[8]

機能

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カルレティキュリンは誤ったフォールディングを行ったタンパク質に結合し、小胞体からゴルジ体への輸送を防ぐ。

類似した品質管理シャペロンであるカルネキシンは可溶性タンパク質に対してカルレティキュリンと同様の機能を果たすが、カルネキシンは膜タンパク質である。カルネキシンとカルレティキュリンはどちらも、末端にグルコース残基を含むオリゴ糖に結合する機能を持ち、こうした糖鎖を持つタンパク質を分解の標的としている。カルレティキュリンとカルネキシンは炭水化物に結合する能力を持つため、レクチンファミリーと関係している。正常な細胞過程においては、N-結合型グリコシル化時に付加されたオリゴ糖コア構造中のグルコースは、タンパク質のプロセシングの過程でトリミングされる。タンパク質のフォールディングを監視している酵素がミスフォールディングを検知した場合には、タンパク質にグルコース残基が再付加され、カルレティキュリン/カルネキシンが結合することでタンパク質のゴルジ体への移行が防がれるとともに、再フォールディングが試みられる。再フォールディングが成功しなかった場合には、異常なフォールディングのタンパク質は分解標的となる経路へ向かう[9]

カルレティキュリンとカルネキシンは、MHCクラスI分子の産生にも重要なタンパク質である。新たに合成されたMHCクラスI分子α鎖が小胞体へ移行すると、カルネキシンが結合して部分的にフォールディングした状態に維持する[10]β2-ミクログロブリンペプチドローディング複合体英語版(PLC)に結合した後、カルレティキュリン(とERp57)はMHCクラスI分子に対するシャペロン作用を引き継ぎ、タパシン英語版がPLCと抗原処理関連トランスポーター(TAP)とを関連付ける。この結合によって、MHCクラスI分子が細胞表面に提示する抗原を結合する準備が整ったこととなる。

トランスジェニックマウスを用いた研究では、カルレティキュリンは心臓発生に必要不可欠な遺伝子であることが明らかにされている[11]

転写調節

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カルレティキュリンは核内にも存在し、転写調節に関与している可能性が示唆されている。カルレティキュリンは核内受容体スーパーファミリーのDNA結合ドメインのアミノ酸配列とほぼ同一なKLGFFKR合成ペプチドに結合する。カルレティキュリンのN末端糖質コルチコイド受容体のDNA結合ドメインと相互作用し、糖質コルチコイド応答エレメントへの受容体の結合を防いでいる[12]。カルレティキュリンはアンドロゲン受容体のホルモン応答エレメントへの結合も阻害する。In vivoではアンドロゲン受容体とレチノイン酸受容体の転写活性の阻害や、レチノイン酸による神経分化の阻害を行うこともできる[13]。このように、カルレティキュリンは核内ホルモン受容体による遺伝子転写の調節の重要な調節因子としても機能する。

臨床的意義

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カルレティキュリンは、抗SS-A/Ro抗体英語版を持つ全身性エリテマトーデスシェーグレン症候群の患者の特定の部位で自己抗体に結合する。全身性エリテマトーデスはカルレティキュリンに対する自己抗体価の上昇と関係しているが、カルレティキュリンがSS-A/Ro抗原であるわけではない。初期の論文ではカルレティキュリンをSS-A/Ro抗原としているが、後に反証されている。ヒトカルレティキュリンに対する自己抗体価の上昇は、先天性完全心ブロック(CCHB)の新生児にみられ、IgG抗体とIgM抗体の双方がみられる[6][14]

2013年に2つのグループによって本態性血小板血症と原発性骨髄線維症JAK2英語版変異陰性/MPL英語版変異陰性型患者の大部分でカルレティキュリン遺伝子に変異がみられることが明らかにされ、CALR変異は骨髄増殖性腫瘍の中で2番目に多い変異となった。全ての変異(挿入や欠失)は遺伝子の最終エクソンに影響を与えるものであり、リーディングフレームの変化によって末端のペプチド配列が変化し、小胞体への保持を担うKDELシグナルの喪失が引き起こされていた[15][16]

がんにおける役割

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カルレティキュリンは多くのがん細胞で発現しており、一方でマクロファージによる有害ながん細胞の貪食を促進する役割も果たす。こうしたカルレティキュリン発現がん細胞の大部分が破壊されないのは、カルレティキュリンを遮断するCD47が存在しているためである。そのため、CD47を遮断する抗体はがん治療に有用である可能性がある。骨髄性白血病非ホジキンリンパ腫のマウスモデルでは抗CD47抗体ががん細胞の除去に有効であり、また正常細胞は影響を受けなかった[17]

相互作用

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カルレティキュリンはパーフォリン[18]TTF-1英語版[19]と相互作用することが示されている。

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000179218 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000003814 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “A human Ro/SS-A autoantigen is the homologue of calreticulin and is highly homologous with onchocercal RAL-1 antigen and an aplysia "memory molecule"”. The Journal of Clinical Investigation 86 (1): 332–5. (Jul 1990). doi:10.1172/JCI114704. PMC 296725. PMID 2365822. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC296725/. 
  6. ^ a b Entrez Gene: calreticulin”. 2023年1月28日閲覧。
  7. ^ Mobilferrin - MeSHアメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス(英語)
  8. ^ “HLA-H and associated proteins in patients with hemochromatosis”. Molecular Medicine (Cambridge, Mass.) 3 (6): 397–402. (June 1997). PMC 2230203. PMID 9234244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2230203/. 
  9. ^ Kozlov, Guennadi; Gehring, Kalle (2020-10). “Calnexin cycle - structural features of the ER chaperone system”. The FEBS journal 287 (20): 4322–4340. doi:10.1111/febs.15330. ISSN 1742-4658. PMC 7687155. PMID 32285592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285592. 
  10. ^ Murphy K (2011). Janeway's Immunobiology (8th ed.). Oxford: Taylor & Francis. ISBN 978-0815342434 
  11. ^ “Calreticulin in cardiac development and pathology”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics 1600 (1–2): 32–7. (Nov 2002). doi:10.1016/S1570-9639(02)00441-7. PMID 12445456. 
  12. ^ Burns, K.; Duggan, B.; Atkinson, E. A.; Famulski, K. S.; Nemer, M.; Bleackley, R. C.; Michalak, M. (1994-02-03). “Modulation of gene expression by calreticulin binding to the glucocorticoid receptor”. Nature 367 (6462): 476–480. doi:10.1038/367476a0. ISSN 0028-0836. PMID 8107808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8107808. 
  13. ^ Dedhar, S.; Rennie, P. S.; Shago, M.; Hagesteijn, C. Y.; Yang, H.; Filmus, J.; Hawley, R. G.; Bruchovsky, N. et al. (1994-02-03). “Inhibition of nuclear hormone receptor activity by calreticulin”. Nature 367 (6462): 480–483. doi:10.1038/367480a0. ISSN 0028-0836. PMID 8107809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8107809. 
  14. ^ Orth, T.; Dorner, T.; Meyer Zum Buschenfelde, K. H.; Mayet, W. J. (1996-03). “Complete congenital heart block is associated with increased autoantibody titers against calreticulin”. European Journal of Clinical Investigation 26 (3): 205–215. doi:10.1046/j.1365-2362.1996.120270.x. ISSN 0014-2972. PMID 8904349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904349. 
  15. ^ “Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2”. The New England Journal of Medicine 369 (25): 2391–405. (Dec 2013). doi:10.1056/NEJMoa1312542. PMC 3966280. PMID 24325359. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966280/. 
  16. ^ “Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms”. The New England Journal of Medicine 369 (25): 2379–90. (Dec 2013). doi:10.1056/NEJMoa1311347. PMID 24325356. 
  17. ^ “Calreticulin is the dominant pro-phagocytic signal on multiple human cancers and is counterbalanced by CD47”. Science Translational Medicine 2 (63): 63ra94. (Dec 2010). doi:10.1126/scitranslmed.3001375. PMC 4126904. PMID 21178137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4126904/. 
  18. ^ “Interaction between a Ca2+-binding protein calreticulin and perforin, a component of the cytotoxic T-cell granules”. Biochemistry 37 (29): 10386–94. (Jul 1998). doi:10.1021/bi980595z. PMID 9671507. 
  19. ^ “Calreticulin enhances the transcriptional activity of thyroid transcription factor-1 by binding to its homeodomain”. The Journal of Biological Chemistry 274 (8): 4640–5. (Feb 1999). doi:10.1074/jbc.274.8.4640. PMID 9988700. 

関連文献

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外部リンク

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